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雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装

  • 功能主治:
  • 用于自然或术后绝经所致的围绝经期综合症。
  • 用法用量:
  • 每日口服1片,每28天为一个疗程。前14天,每日口服1片白色片(内含雌二醇1mg),后14天,每日口服1片灰色片(内含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg)。
    一个疗程28天结束后,应于第29天起继续开始下一个疗程。患者应按照包装上标明的次序每日口服1片。应不间断的持续服药。
    在起始治疗和持续治疗绝经相关症状时,应在最短疗程内使用最低有效剂量。
    治疗绝经相关症状
    通常治疗应从雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装1/10开始。根据临床疗效,剂量随后可视个体需要而调整。如与雌激素不足相关的不适被改善时,可增加剂量而使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10。
    或遵医嘱。
  • 不良反应:
  • 临床试验和上市后所报告的不良反应如下

    乳癌
    大量流行病学研究和一项随机安慰剂对照试验,即女性健康倡议(Women’s Health Initiative, WHI)发现:正在或最近使用HRT疗法的患者,乳癌总体风险随HRT治疗时间的延长而增加。对于单一雌激素替代疗法,在重新分析51项流行病学研究(其中>80%的人使用单一雌激素替代疗法)和一项流行病学研究,即百万妇女研究(Million Women Study, MWS)的原始资料后,得出结果相似的使用者乳癌相对危险度(RR),分别为1.35(95%CI:1.21-1.49)和1.30(95%CI:1.21-1.40)。
    对于联合雌激素和孕激素的HRT疗法,已有多个流行病学研究报道称使用者乳癌总体风险高于单用雌激素者。
    MWS报道,相对于从未使用MRT疗法者,使用不同种类的雌激素-孕激素联合HRT疗法者的乳癌风险(RR=2.00,95%CI:1.88-2.12)都高于单用雌激素(RR=1.30,95%CI:1.21-1.40)或替勃龙(RR=1.45,95%CI:1.25-1.68)的患者。
    WHI试验报道,与安慰剂相比,所有使用雌激素-孕激素联合HRT疗法(CEE+MPA)者5.6年后乳癌的风险为1.24(95%CI:1.01-1.54)。
    根据MWS和WHI试验所计算出的乳癌绝对危险度如下:
    MWS基于发达国家中已知的乳癌平均发病率推测:
    每1000名50-64岁从未使用HRT疗法的女性中约有32例被诊断为乳癌
    每1000名正在或最近使用HRT疗法的同龄患者中,新增的乳癌病例数为
    单一雌激素替代疗法使用者
    0-3例(最佳估计值,best estimate=1.5)5年使用期
    3-7例(最佳估计值=5)10年使用期
    雌激素和孕激素联合替代疗法使用者
    5-7例(最佳估计值=6)5年使用期
    18-20例(最佳估计值=19)10年使用期
    WHI试验中随访50-79岁女性5~6年后,因雌激素-孕激素联合HRT疗法(CEE+MPA)疗法导致新增8例倾袭性乳癌/10,000女性/年。
    根据试验资料的计算结果可认为:
    安慰剂组中每1000名女性
    5年内将约有16例被诊断为倾袭性乳癌
    雌激素-孕激素联合HRT疗法(CEE+MPA)组中每1000名女性,新增病例数将为
    0-9例(最佳估计值=4)5年使用期
    女性不论在什么年龄(45-65岁之间)开始HRT疗法,她们的乳癌新增病例数大致相同。

    子宫内膜癌
    留有完整子宫的女性患子宫内膜增生过长和子宫内膜癌的风险随使用非拮抗性雌激素时间的延长而增加。根据流行病学研究的资料,50-65岁不使用HRT疗法的女性,子宫内膜癌最佳风险估计值约为5例/1000人。非拮抗性雌激素使用者患子宫内膜癌的风险取决于治疗时间和雌激素剂量而比不使用HRT疗法者大2-12倍不等。单一雌激素疗法中添加孕激素后能大大降低所增加的风险。

    与雌激素/孕激素治疗有关的其他不良反应
    雌激素依赖性良性和恶性新生物,如子宫内膜癌。
    静脉血栓栓塞,即腿部或盆腔的深静脉血栓和肺栓塞,在激素替代疗法使用者中较不使用HRT疗法者更常见。进一步信息,见禁忌症和注意事项。
  • 注意事项:
  • 只有当绝经相关症状对生活质量有不利影响时才能开始HRT治疗。对所有病例都应进行至少每年1次的风险和收益仔细评估,并且只有在收益超过风险时才能继续使用HRT。

    体检/随访
    在开始或重新使用HRT疗法前,应全面调查个人或家族病史,同时结合HRT疗法的禁忌症和使用注意事项来指导体检(包括盆腔和乳房)。在治疗期间建议根据妇女个体情况进行相应次数和内容的定期体检。妇女应将其乳房变化报告给医生或护士。检查项目,包括乳房X线检查,应按照现行认可的筛查惯例并随临床上个体需要而调整。

    需监护的疾病
    若正患有下列任何一种疾病,或以前出现过,和/或妊娠期间或在既往激素治疗时病情加重者,该患者应被密切监护。必须考虑到这些疾病可能在雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗期间复发或加重,尤其是:
    平滑肌瘤(子宫纤维瘤)或子宫内膜异位症
    血栓栓塞史或有相关危险因子(见下)
    有雌激素依赖性肿瘤的危险因子,如乳癌1级遗传
    高血压
    肝脏疾病(如肝脏腺瘤)
    糖尿病伴或不伴血管病变
    胆石症
    偏头痛或(重度)头痛
    系统性红斑狼疮
    子宫内膜增生过长史(见下)
    癫痫
    哮喘
    耳硬化症

    立即终止治疗的原因
    如治疗中发现禁忌症以及出现下列情况时应停止治疗:
    黄疸或肝功能恶化
    血压显著升高
    新发偏头痛型头痛
    妊娠

    子宫内膜增生过长
    长期单一使用雌激素使子宫内膜增生过长和子宫内膜癌的风险增高(见不良反应)。非子宫切除的女性,每个周期至少加用12天的孕激素能大大降低此风险。
    在中国注册临床试验中,雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10组中见1例单纯性子宫内膜增生过长(1/61例),对照组中(结合雌激素0.625mg+醋酸甲羟孕酮2mg)见1例单纯性子宫内膜增生过长(1/60例)。

    出血类型
    治疗初始的几个月内可能出现突破性出血和点滴样出血。若突破性出血或点滴样出血在治疗一段时间后才发生,或治疗停止后仍然持续存在,则应调查出血原因,可包括子宫内膜活检以排除子宫内膜恶变。

    乳癌
    一项随机安慰剂对照试验,即女性健康倡议(Women’s Health Initiative, WHI),和多个流行并学研究。包括百万妇女研究(Million Women Study, MWS),都已报道了多年使用雌激素,雌激素-孕激素联合或替勃龙作为HRT疗法的女性被诊断为乳癌的风险增高(见不良反应)。
    所有的HRT疗法,在开始使用的几年里,患者乳癌的额外风险会变得明显并随治疗时间延长而升高,但在停止治疗后几年内(最多5年)会回复至基线水平。
    MWS发现,结合型雌激素(CEE)或雌二醇(E2)在序贯联合或持续联合任何一种孕激素后均使患者的乳癌相对风险度变大,且不同给药途径未见差异。
    WHI研究中,乳癌的发生与所使用的连续联合结合型雌激素和醋酸甲羟孕酮(CEE+MPA)相关,与安慰剂组相比,这些乳癌体积稍有增大且更常有局部淋巴结转移。
    HRT,特别是雌激素-孕激素联合治疗,会增加乳房X线检查的影像密度而可能不利于乳癌的放射性检测。

    静脉血栓栓塞
    HRT疗法与发生静脉血栓栓塞(VTE,即深静脉血栓或非栓塞)的相对危险度升高有关。一项随机对照实验和多个流行病学研究发现,HRT疗法使用者的VTE风险比不使用者高2-3倍,预计不使用HRT疗法者5年内的VTR病例数,在50-59岁女性中约为3例/1000人,60-69岁女性中约为8例/1000人。预计健康女性使用HRT疗法5年里新增VTE病例数为:50-59岁女性中约为2-6例(最佳估计值=4)/1000人,60-69岁女性中为5-15例(最佳估计值=9)/1000人。HRT疗法第一年里较以后更易发生VTE。
    通常公认的VTE危险因子包括个人史或家族史,重度肥胖(体重指数,Body Mass Index>30kg/m2)和系统性红斑狼疮(SLE)。静脉曲张在VTE中是否起作用尚无一致看法。
    有VTE史或已知血栓形成倾向者发生VTE的风险升高。HRT疗法可能增加此风险。如有个人或密集的血栓栓塞家族史或复发性自然流产应给予调查以排除血栓形成倾向体制。HRT疗法在这些病人中应被视为禁忌,除非已经彻底评估了血栓形成倾向的危险因子或已开始抗凝治疗。对那些早已开始抗凝治疗的女性需仔细考虑使用HRT疗法的受益-风险。
    长时间静止不动。重伤或大手术可能会使VTE的风险暂时升高。对所有术后病人均应谨慎考虑VTE的预防措施以防手术后发生VTE。如有可能应考虑在术前4-6周暂时停止HRT治疗。只有当女性完全能自主活动后才应重新开始HRT治疗。
    如使用HRT疗法后出现静脉血栓栓塞则应停药。应告知患者。若意识到可能为血栓栓塞的症状(如单腿疼痛性水肿,胸部突发疼痛,呼吸困难),须立即联系他们的医生。

    冠心病(CAD)
    随机对照实验未发现连续联合结合型雌激素和MPA对心血管的益处,2项大规模临床试验(WHI和HERS,即心脏和雌激素/孕激素替代研究)显示在HRT疗法使用第一年里,心血管病发病率可能增加且没有总体益处。其它HRT产品在心血管病发病率或死亡率方面的随机对照试验资料有限。因此尚不肯定上述结果是否也同样适用于其他HRT产品。

    卒中
    一项大规模随机临床试验(WHI-试验)发现。作为次要结果,健康女性使用连续联合结合型雌激素和MPA治疗期间,缺血性卒中的风险增加。预计非HRT使用者5年内,50-59岁女性的卒中病例数约为3例/1000人,60-69岁女性约为11例/1000人。预计使用结合型雌激素和MPA5年的女性:50-59岁使用者中新增病例数0-3例(最佳估计值=1)/1000人,60-69岁使用者新增病例数1-9例(最佳估计值=4)/1000人。尚不明确上述结果是否也适用于其他HRT产品。

    卵巢癌
    一些流行病学研究发现,子宫切除女性长期(至少5-10年)单一使用雌激素类HRT产品后,患卵巢癌的风险增加。尚不明确是否长期使用联合HRT疗法时卵巢癌的风险不同于单一使用雌激素类产品。

    其他疾病
    雌激素可能导致体液潴留,因此应仔细观察心功能或肾功能不全患者。应密切观察终末期肾功能不全患者,因为本品活性成分的循环浓度应见升高。
    在雌激素替代疗法或激素替代疗法中应密切随访既往有高甘油三脂血症的女性,因罕有报道称该种情况下雌激素治疗使血浆甘油三脂水平大幅升高而导致胰腺炎。
    雌激素增加甲状腺素结合球蛋白(TBG)水平,通过蛋白结合碘(PBI)测定法发现循环甲状腺素总量升高。T4水平(通过柱状或放免测定)或T3水平(通过放免)升高。T3树脂摄取下降,反映TBG水平升高。游离T4和游离T3浓度不变。其他结合蛋白血清浓度可能升高。如肾上腺皮质醇结合球蛋白(CBG),性激素结合球蛋白(SHBG)导致循环皮质类固醇水平和甾体类性激素水平分别升高。游离或生物活性激素浓度不变。其他血浆蛋白可能升高(血管紧张素原/肾素抵物,alpha-I-抗胰岛素。血浆铜兰蛋白)。
    目前对改善认知功能尚无定论。WHI试验中有证据提示女性65岁以后开始使用连续联合CEE和MPA者,患痴呆的风险很可能增加。尚不明确这结果是否也适用于年纪较轻的绝经后女性或其他HRT产品。
    (适当适应症不仅限于绝经后女性)
    本雌激素-孕激素联合疗法不是避孕药。建议为绝经期病人使用非激素类避孕措施。
  • 成分:
  • 本品为复方制剂,雌二醇片含雌二醇1mg;雌二醇地屈孕酮片含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg。
  • 性状:
  • 雌二醇片:本品为白色薄膜衣片,除去包衣后显白色。
    雌二醇地屈孕酮片:本品为灰色薄膜衣片,除去包衣后显白色。
  • 禁忌:
  • 已知或疑有乳腺癌史
    已知或疑有雌激素依赖性恶性肿瘤(如子宫内膜癌)
    原因不明的生殖道出血
    未治疗的子宫内膜增生过长
    既往特发性或现有静脉血栓栓塞(深静脉栓塞,肺栓塞)
    活动性或新近动脉血栓拴塞性疾病(如心绞痛,心肌梗塞)
    急性肝病或有肝病史者,肝功能指标未能恢复正常
    已知对本品活性组分或任何赋形剂过敏
    咔啉症
    (适当适应症不仅限于绝经后女性)
    已知或可疑妊娠
  • 孕妇及哺乳期妇女用药:
  • 妊娠期不应使用本品。如在本品治疗期间出现妊娠应立即停药。
    临床上大量妊娠暴露例数显示地屈孕酮对胎儿无有害作用。
    迄今为止多数流行学研究结果显示因疏忽导致胎儿暴露于联合雌激素+孕激素时未见致畸作用或胎儿毒性作用。
    哺乳期不应使用本品。
  • 儿童用药:
  • 不适用。
  • 药物相互作用:
  • 如与已知诱导药物-代谢酶,特别是P450酶的药物合用。如抗惊厥药(如苯巴比妥、卡马西平、本妥英)和抗感染药(如利福平,利福布汀、蔡维拉、平依法韦恩茨)可使雌激素代谢增加。
    尽管利托那韦和萘非那韦是已知的强效抑制剂,但与体类激素合用时却显示诱导效应,
    含有St.John’s麦芽汁的金丝桃属植物的草药制剂可能诱导雌激素和孕激素的代谢。
    临床上,雌激素和孕激素代谢增加可能导致效应削弱并改变子宫出血类型。
    目前无已知的与地屈孕酮相互作用的药物。
    本品不受进食影响。
  • 药理作用:
  • 药理作用:

    雌二醇
    本品活性组份雌二醇片具有与人体内源性雌二醇相同的化学和生物特性。因此被归入人体雌激素。雌二醇是一种重要的雌激素,也是最具活性的卵巢激素。内源性雌激素参与作用子宫和附件的某些功能。包括引起子宫内膜增生以及宫颈和阴道的周期性变化。
    已知雌激素对骨和脂肪代谢起重要作用。雌激素还影响自主神经系统的活动,也可通过间接作用调整精神活动。

    地屈孕酮
    地屈孕酮是一种口服生效的孕激素,其活性相当于为肠胃给药的黄体酮。
    在联合HRT(激素替代疗法)中,地屈孕酮使首次急速刺激的子宫形成完全的分泌期内膜而保护子宫避免因雌激素持续作用而增加子宫内膜增生过长和/或致癌的风险,且没有雄激素的副作用。
    因雌激素促进子宫内膜的生长,故非拮抗性雌激素增加子宫内膜增生过长和癌症的风险。非子宫切除女性添加使用孕激素后可大大降低雌激素诱导的子宫内膜增生过长的风险。
  • 药物过量:
  • 如有药物过量可能出现恶心,呕吐,嗜睡和头晕症状。不必给予特定的症状治疗。前述信息也适用于儿童药物过量。
  • 临床试验:
  • 国外临床试验:
    中国临床试验:
    1998年,根据中国卫生部药政管理局的要求,分别在北京医科大学第一医院、上海市第二医科大学仁济医院、广州中山医科大学孙逸仙纪念医院三个临床研究基地,同时开展了雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)开放性,随机对照注册临床试验,以评价雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)在治疗中国妇女更年期综合症中的疗效和安全性。该临床试验历时4个周期,药物服用方法如前所述,对照药为结合雌激素*0.625mg联合国产醋酸甲羟孕酮2mg。
    试验采取改良的Kupperman评分法作为治疗前后绝经期症候群的疗效考察指标,结果显示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)组的Kupperman总评分在用药1个周期后即比用药前有非常显著的下降(p<0.0001);其中的潮热症状Kupperman评分在用药第一个周期时下降约50%,该症状在第2个周期时则完全消失,提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)能显著改善潮热等绝经期症候群,效果出现较快。计算受试者用药后总体症状与治疗前相比的下降程度(见表1),可见大多数受试者在用药4周时,已有明显的症状改善,随着用药时间的延长,绝经症状改善更明显,在用药四个周期后,几乎可以达到完全缓解的程度。

    观察受试者服药前后血雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH)的水平,提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)可显著升高绝经期女性血中雌二醇浓度(p<0.0001),降低卵泡刺激素(FSH)的水平(p<0.0001),结果如表2所示。

    .雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装(2/10)组的受试者中未见异常的肝肾功能、脂代谢和血尿常规检查结果,并有降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL)作用而不显著影响甘油三酯水平。比较受试者用药前后的血压水平、乳腺和体重,均未发现明显的不良影响。常见的不良反应如:乳房胀痛、水肿、白带增多等。程度均比较轻微。试验组撤退性出血的发生率为88.5%。对照组为80%。在完成4个月临床观察的58位受试者中,仅有一例子宫内膜轻度增生。
  • 药代动力学:
  • 雌二醇
    微粉化的雌二醇经口服后,在体内易被吸收。并被广泛代谢。主要的代谢物为结合型和非结合型的雌酮和硫酸雌酮。他们本身或被转化为雌二醇后,都能表现雌激素活性。硫酸雌酮可经历肠肝循环。雌酮和雌二醇在尿中主要以葡糖苷酸形式出现。
    雌激素可通过乳汁分泌。

    地屈孕酮
    标记的地屈孕酮经口服后,平均有总量的63%随尿液排出,72小时内可被完全排泄。地屈孕酮在人体内代谢完全。
    地屈孕酮的主要代谢物为20α-二氢地屈孕酮(DHD),它在尿中主要以葡萄糖醛酸结合物的形式存在。
    所有代谢产物均保持母体化合物的4,6-二烯-3-酮构型且无17α-羟化作用。这决定了地屈孕酮无雌激素和雄激素效应。
    地屈孕酮经口服后,血浆DHD的浓度远高于血浆中母药的浓度。DHD对地屈孕酮的AUC和Cmax比值分别为40和25。
    地屈孕酮口服后被迅速吸收,地屈孕酮和DHD的Tmax值在0.5和2.5小时之间。
    地屈孕酮和DHD的平均终末半衰分别为5-7小时和14-17小时。
    与黄体酮不同,地屈孕酮在尿中不以孕二醇形式排出。因此根据孕二醇的排出量仍可分析内源性黄体酮的产生。
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