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来曲唑片

  • 功能主治:
  • 本品用于绝经后晚期乳腺癌,多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗。
  • 用法用量:
  • 口服给药:
    每次2.5 mg,每日1次。性别、年龄及肝肾功能与来曲唑无临床相关关系,故老年患者和肝肾功能受损的患者不必调整剂量。
  • 不良反应:
  • 随机分组试验表明,每天口服来曲唑2.5mg,与药物可能相关的不良反应的发生率为33%,明显低于AG组的46%。来曲唑的不良反应多为轻度或中度,以恶心(2%~9%)、头疼(0%~7%)、骨痛(4%~10%)、潮热(0%~9%)和体重增加(2%~8%)为主要表现,其他少见的还有便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、头晕、水肿、高血压、心律不齐、血栓形成、呼吸困难、阴道流血等。
  • 注意事项:
  • 肾功能不全
    没有在肌酐清除率<10 mL/分的女性中使用过来曲唑,在这些患者中应谨慎权衡本品治疗可能的益处及潜在的危险性。
    肝功能不全
    严重肝功能不全的患者中,其全身药物浓度和药物的终末半衰期接近健康志愿者的2倍,因此应对这些患者严密观察(见药代动力学)。没有重复用药的临床经验。
    对驾驶和操作机器能力的影响
    来曲唑似乎不会影响驾驶或操作机器的能力。但是,在应用本药过程中可观察到用药相关的疲乏和头晕,因此应提醒患者驾驶车辆或操作机器所需的体力和/或注意力可能下降。
  • 成分:
  • 本品主要成份为来曲唑,化学名称:4,4\\\'[(1H-1,2,4-三唑-1-基)-亚甲基]-双-苄腈。
  • 性状:
  • 本品为薄膜包衣片,除去包衣以后显白色。
  • 禁忌:
  • 对活性药物和/或任意一种赋形剂过敏的患者。绝经前、妊娠、哺乳期妇女。
  • 孕妇及哺乳期妇女用药:
  • 对于有怀孕可能的妇女,包括绝经前期或者绝经不久的妇女,医师应告知这些患者充分避孕的必要性,直到患者完全达到绝经后状态。

    妊娠大鼠口服应用来曲唑后,可导致治疗动物畸胎发生率的轻度升高。但是目前还难以确定这是否是药理学特性间接作用(抑制雌激素的生物合成)的结果还是来曲唑本身的直接作用。

    临床前研究仅限于那些已知的药理作用,人类用药的安全性资料均来源于动物研究,因此建议妊娠期和哺乳期禁用来曲唑。
  • 儿童用药:
  • 来曲唑不能应用于儿童或青少年。
  • 老人用药:
  • 老年患者无须调整剂量。
  • 药物相互作用:
  • 来曲唑与CYP3A4酶的底物。虽然来曲唑似乎不会对经CYP3A4酶代谢的药物产生影响,但这些药物可能会影响CYP3A4酶对来曲唑的生物转化。
    体外研究发现,来曲唑可抑制细胞色素P450同功酶2A6,并轻度抑制2C19 。当应用药物的活性主要依赖这些同功酶时,同时应用这些治疗指数很窄的药物应非常谨慎。CYP2A6酶在药物代谢中并不起主要作用。体外实验发现,当来曲唑的浓度接近血浆稳态浓度的100倍时,它并不对安定(CYP2C19的底物)的代谢产生明显影响。因此临床上不太可能产生与CYP2C19相关的相互作用。
    与西咪替丁和华法令相互作用的临床研究表明,这些药物与来曲唑合用不会产生临床上显著的药物相互作用。
    来曲唑和三苯氧胺(20 mg/天)合用后,血浆来曲唑水平平均下降38%。来曲唑对三苯氧胺的血浆浓度没有影响。
    目前还没有来曲唑与其它抗肿瘤药物合用的临床经验的资料。
  • 药理作用:
  • 由于乳腺肿瘤组织的生长依赖于雌激素的存在,因此消除雌激介导的刺激作用是肿瘤获得缓解的前提。在绝经后女性中,雌激素主要是在芳香化酶的作用下产生的,它可将肾上腺产生的雄激素,主要是雄烯二酮和睾丸酮转化为雌酮(E1)和雌二醇(E2)。因此可以通过特异性地抑制芳香化酶而抑制雌激素在周围组织和肿瘤组织本身中的生物合成。
    来曲唑是一种选择性的、非甾体类的芳香化酶抑制剂,它可以竞争性地与细胞色素P450酶的亚单位的血红素结合,从而抑制芳香化酶,导致雌激素在所有组织中的生物合成减少。
    在健康绝经后女性中,单次应用0.1、0.5、2.5 mg的来曲唑,可以分别从基线水平将雌酮和雌二醇的血清浓度降低75-78%和78%。在48-78小时可达到最强效果。
    在绝经后晚期乳腺癌患者中,所有接受每日0.1-5 mg剂量的患者,其血浆雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的水平可以分别从基线水平下降75-95%。当剂量达到0.5 mg或更高时,很多雌酮和硫酸雌酮的值低于检测限,表明在此剂量水平可能得到更高的抑制率。在所有接受治疗的患者中,药物在治疗过程中对雌激素生物合成的抑制作用一直保持存在。
    未观察到对肾上腺皮质激素合成的抑制作用。绝经后患者每日接受0.1-5 mg来曲唑治疗后,无论是可的松、醛固酮、11-脱氧可的松、17-羟孕酮和ACTH的血浆浓度,还是血浆肾素活性均无临床上的相关改变。健康绝经后女性接受每日0.1、0.25、0.5、1、2.5和5 mg来曲唑治疗6周和12周后,ACTH刺激实验显示醛固酮或可的松的合成没有减少。因此,不必补充糖皮质激素和盐皮质激素。
    健康绝经后女性接受单次0.1、0.5和2.5 mg来曲唑后,血浆中雄激素浓度(雄烯二酮和睾丸酮)未发现变化 ;绝经后患者接受每日0.1-5 mg来曲唑治疗后,血浆中雄烯二酮的浓度也未发现变化。这表明,抑制雌激素的生物合成并不会导致雄激素前体的聚集。患者接受来曲唑治疗对血浆LH和FSH的水平并无负面影响,通过TSH、T4和T3的摄取实验证实,它同样不会对甲状腺功能产生影响。
  • 药物过量:
  • 曾有来曲唑过量的个案报道。目前尚不知道有特殊治疗,治疗应为全身性和支持性的。
  • 临床试验:
  • 以下临床试验资料主要来自国外进行的临床研究。
    辅助治疗
    在超过8000例绝经后受体阳性的早期乳腺癌患者中进行了随机、双盲研究,患者随机分组;他莫昔芬或来曲唑单药治疗5年;他莫昔芬或来曲唑治疗2年后,序贯来曲唑或他莫昔芬继续治疗3年。在转换治疗之前对所有患者进行评估。
    中位随访期26个月时的有效性结果
    表2中的数据反映了主要核心分析(PCA)结果,包括来自两个非换药组及两个换药组截至换药后30天的数据。该项分析是在中位治疗持续时间24个月及中位随访26个月时进行的。在所有疗效终点指标方面来曲唑组均优于他莫昔芬组,且在无病生存期、至转移时间、全身无病生存期指标方面的优势具有统计学意义。
    中位随访73个月时单药治疗组分析(MAA)的有效性结果
    仅包括单药治疗组数据的单药治疗分析,提供了来曲唑单药和他莫昔芬单药治疗疗效比较的长期的临床最新结果。中位随访73个月及中位治疗持续时间60个月时,来曲唑组DFS风险显著低于他莫昔芬组(MAA ITT人群分析:风险比0.88;95%CI0.78,0.99:P=0.03),证实了2005年PCA结果。在截尾分析人群DFS表现出相似的获益(风险比0.85;95%CI0.75,0.96)。同样,更新的分析证实来曲唑具有降低远处转移风险的优势(风险比0.87 0.76,1.00)及延长至远处转移时间(风险比0.85;95%CI0.72,1.00)。此外,ITT分析人群中来曲唑组有改善总生存期的倾向。在截尾分析人群中总生存期表现出显著较大获益(风险比0.82 0.70,0.96)支持来曲唑。
    序贯治疗分析
    中位随访48个月时,进行转换治疗与单药治疗的比较,如他莫昔芬单药组2年后数据与他莫昔芬换药来曲唑组比较,DFS风险比0.93 97.5%CI0.68,1.15。来曲唑单药组2年后数据与他莫昔芬换药来曲唑组比较,DFS风险比0.93 97.5%CI0.71,1.22。中位随访67个月时,序贯治疗分析中,随机化后的所有终点均没有显著差异(如,他莫昔芬治疗2年后来曲唑治疗3年相对于来曲唑单药治疗5年,DFS风险比1.10 99%CI0.86,1.41;来曲唑治疗2年后他莫昔芬治疗3年相对于来曲唑单药治疗5年,DFS风险比0.96 99%CI0.74,1.24)。没有证据显示来曲唑和他莫昔芬序贯使用优于来曲唑单药治疗5年。
    中位治疗持续时间60个月时的安全性数据
    中位治疗持续时间60个月,所观察到的副作用与本品的安全特性一致。报告的多数不良事件(约75%的患者报告1个或多个AE)为1级和2级。以研究期间所有级别不良事件计,观察到来曲唑组发生率高于他莫昔芬组的:高胆固醇血症(52%比29%),骨折(10.1%比7.1%),心肌梗死(1.0%比0.5%),骨质疏松(5.1%比2.7%)及关节痛(25.2%比20.4%);他莫昔芬组高于来曲唑组的:热潮红(38%比33%),盗汗(17%比15%),阴道出血(13%比52%),便秘(29%比2.0%),血栓栓塞事件(3.6%比2.1%),子宫内膜增生/癌症(2.9%比0.3%),以及子宫内膜增生症(1.8%比0.3%)。
    早期乳腺癌辅助治疗
    262例激素敏感原发性乳腺癌切除的绝经女性随机接受来曲唑每日2.5mg 5年或他莫昔芬每日20mg 2年,随后接受来曲唑每日2.5mg3年。24个月时,腰椎(L2-L4)BMD显示,来曲唑组中位降低4.1%,他莫昔芬组中位增加0.3%(差异4.4%)。中位差异具有统计学显著性,支持他莫昔芬(P<0.0001)。目前数据表明,2年时基线BMD正常患者没有一例出现骨质疏松,只有—例基线骨质减少的患者(T评分1.9)在治疗期间出现了骨质疏松。
    全髋BMD结果与腰椎BMD结果类似,但差异无显著性。2年时,安全性人群及所有分层类别中总BMD观察到显著差异,支持他莫昔芬(P<0.0001)。2年期间报告骨折的患者,来曲唑组为20例(15%),他莫昔芬组为22例(17%)。
    与基线相比,他莫昔芬组6个月后的中位总胆固醇水平降低16%,其后就诊直至24个月可观察到类似的降低,来曲唑组随时间中位总胆固醇水平相对稳定,单一诊视无显著升高。各时间点两组间有统计学显著差异,支持他莫昔芬(P<0.0001)。
    后续强化辅助治疗
    5100例受体阳性或不详的原发性乳腺癌,完成他莫昔芬辅助治疗之后(4.5-6年)疾病无进展的绝经后患者随机接受来曲唑或安慰剂。中位随访28个月时进行主要分析(25%的患者随访至38个月)显示,与安慰剂比较来曲唑使复发风险显著降低42%(风险比0.58;P=0.00003)。无论淋巴结状况如何,均观察到支持来曲唑的DFS统计学显著获益:淋巴结阴性人群,风险比0.48,P=0.002;淋巴结阳性人群,风险比0.61,P=0.002。
    独立数据和安全监测委员会建议,2003年揭盲时安慰剂组无复发女性允许换用来曲唑直至5年。2008年进行的更新最终分析中,完成他莫昔芬辅助治疗后中位31个月时,1551名女性(合格换药患者的60%)由安慰剂换为来曲唑治疗。换用来曲唑后的中位治疗持续时间为40个月。
    中位随访62个月的更新最终分析证实,与安慰剂组相比,来曲唑组乳腺癌复发风险显著降低,尽管揭盲后安慰剂组60%的合格患者换用了来曲唑。来曲唑组中位治疗持续时间为60个月,安慰剂组为37个月。
    次要终点为总生存,共报告113例死亡,来曲唑组51例[2%],安慰剂组62例[2.4%]),总体上,两组无显著性差异。(风险比0.82;P=0.292;CI95%:0.56,1.19)。在风险较高的淋巴结阳性患者中,来曲唑显著地降低死亡风险约40%(风险比0.61;P=0.035;CI95%:0.38,0.97),对淋巴结阴性患者两组无显著性差异(风险比1.36;P=0.385;CI95%:0.68,2.71)。
    更新分析中,与安慰剂组相比,尽管安慰剂组60%的患者换用了来曲唑,来曲唑组对侧侵袭性乳腺癌的几率显著降低。总生存无显著差异。
    转换用药日截尾随访时间的探索性分析显示,全因死亡风险来曲唑组显著低于安慰剂组。
    在大于等于65岁和65岁以下患者的安全性和有效性均无显著性差异。
    以下不良反应中,来曲唑组的发生率明显高于安慰剂组:热潮红(49.7%对43.3%),关节疼痛/关节炎(27.7%对22.2%)和肌痛(9.5%对6.7%)。来曲唑组骨质疏松的发生率高于安慰剂组(6.9%对5.5%),临床骨折的发生率稍高于安慰剂组(5.9%对5.5%)。
    从骨密度研究(中位随访时间18个月)的初步结果可看出:相比于基线,服用来曲唑的患者髋骨密度平均降低3%,而安慰剂组为0.4%(P=0.048)。脊椎骨的骨密度来曲唑组降低4.6%,安慰剂组降低2%,但无显著性差异。来曲唑组中新诊断的骨质疏松症为5.7%,安慰剂组为4.5%(P=0.07)。一些患者用钙和双磷酸盐治疗。
    脂质更新研究结果显示(中位随访时间62个月),来曲唑与安慰剂组无显著性差异。两组心血管缺血性事件的发生率分别为9.8%和7.8%,有统计学显著性。
    在生活质量分析(SF-36)中,来曲唑和安慰剂组在身体健康,疼痛和活动性方面无临床相关差异。
    一线治疗
    一项来曲唑和他莫昔芬作为一线治疗的对照研究在907例局部晚期或转移性乳腺癌患者中进行,分析显示来曲唑在以下几项研究指标上优于他莫昔芬:疾病进展时间作为主要指标,中位疾病进展时间为9.4月个对6.0个月(风险比为0.7,p=0.0001);总的客观缓解率(CR+PR),30%对20%(比值比1.71,p=0.001);治疗失败时间方面,9.1月对5.7月(P=0.0001)。
    无论在激素受体(+)还是在受体情况不明的患者亚群中,来曲唑在客观缓解率和疾病进展时间方面均优于他莫昔芬。
    在既往接受过抗雌激素治疗的患者亚群中,来曲唑在缓解率和疾病进展时间方面仍优于他莫昔芬。
    在年龄大于70岁的患者中,来曲唑组在疾病进展时间方面显著优于他莫昔芬治疗组为12.2月对5.8月(风险比为0.72,p=0.0001),并且来曲唑治疗组获得客观缓解率的机会也显著高于对照组(比值比1.68,p=0.0009)。
    在生存期上,来曲唑有明显优势(40个月∶30个月)。
    二线治疗
    两项在绝经后、既往接受过抗雌激素治疗的晚期乳腺癌患者中进行的对照研究分别对比了两种剂量的来曲唑(0.5mg和2.5mg)与醋酸甲地孕酮和安鲁米特的疗效。
    2.5mg的来曲唑与醋酸甲地孕酮相比,在缓解率(24%对16%,p=0.04)和治疗失败时间(p=0.04)方面均显示了统计学上的显著性差异。疾病进展时间在2.5mg来曲唑治疗组和甲地孕酮组无显著性差异(p=0.07),总生存率在两治疗组无显著性差异(p=0.2)。
    在第二项研究中,2.5mg来曲唑与安鲁米特相比在缓解率方面无显著性差异(p=0.06)。
    2.5mg来曲唑治疗组在疾病进展时间(p=0.008)、治疗失败时间(p=0.003)和总生存(p=0.002)等方面均显著优于安鲁米特治疗组。
  • 药代动力学:
  • 吸收
    来曲唑在胃肠道吸收迅速、完全。平均绝对生物利用度为99.9%,同时进食可轻度降低来曲唑的吸收率,但对其吸收程度(AUC)无影响。因此,来曲唑可在进食前、后或同时服用。
    分布
    60%的来曲唑与血浆蛋白结合,主要是白蛋白(55%)。来曲唑在红细胞中的浓度是其血浆浓度的80%。应用14C标记的来曲唑2.5 mg后,血浆中82%的放射活性物质为原形药物,因此全身的代谢产物很少。来曲唑在组织中分布迅速、广泛,稳态时的表观分布容积为1.87±0.47 L/kg。
    代谢与消除
    来曲唑主要的消除途径为转变为无药理活性的甲醇代谢物(清除率=2.1 L/h),接近95%的总血浆清除率,但与肝脏血流(约为90 L/h)相比这个速度相对较慢。细胞色素P450同功酶3A4和2A6可将来曲唑转化为这种代谢产物。少量未检测出的代谢物的生成,以及直接经肾脏和粪便排出的药物在来曲唑的总清除中只占很小的一部分。健康绝经后志愿者接受2周14C标记的来曲唑2.5 mg后,从尿液中回收的放射活性物质为应用剂量的88.2±7.6%,而粪便中的为3.8±0.9%。直到用药后216小时,从尿液中收集到的放射活性物质至少有75%(84.7±7.8%)为葡萄糖醛酸化的甲醇代谢物,约9%为两种未测定的代谢物,6%为原形的来曲唑。
    血浆的终末半衰期为75-110小时。每日应用来曲唑2.5 mg,在2-6周内可达到稳态水平。稳态水平的血浆浓度比单次应用来曲唑的血浆浓度高近7倍,比根据单次用药推算出的稳态浓度高1.5-2倍,表明每日应用来曲唑2.5 mg的药代动力学存在轻度的非线性关系。因为治疗中能长期保持稳态水平,因此推断没有来曲唑的持续蓄积作用。
    特殊临床情况的药代动力学
    老年患者
    年龄对来曲唑的药代动力学无影响。
    肾功能不全
    一项涉及不同肾功能水平(24小时肌酐清除率9-116 mL/分)的志愿者的研究表明,单次应用来曲唑2.5 mg后,肾功能对其药代动力学没有影响。另外,在晚期癌症患者中,肾功能不良(计算的肌酐清除率为20-50 mL/分)对来曲唑的浓度无影响。
    肝功能不全
    一项涉及不同肝功能水平的研究中,有中度肝功能损害的志愿者的平均AUC比肝功能正常者高出37%,但仍在肝功能正常志愿者的范围值之内。一项对比8例肝硬化、严重肝功能不全的患者和8例健康志愿者单次应用来曲唑后的药代动力学的研究表明,前一组患者的AUC和T1/2分别升高95%和187%。因此,可以预期在有严重肝功能损害的乳腺癌患者中与没有肝损害的患者相比,来曲唑的浓度将会升高。由于在每日接受5-10 mg来曲唑的患者中没有发现毒性增加,因此在有严重肝功能不良的患者中无须调整剂量。但是,应对这些患者密切观察。
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