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注射用两性霉素B脂质体

  • 功能主治:
  • 适用于系统性真菌感染者;病情呈进行性发展或其它抗真菌药治疗无效者,如败血症、心内膜炎、脑膜炎(隐球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括与透析相关者)、肺部感染、尿路感染等;因肾损伤或药物毒性而不能使用有效剂量的两性霉素B的患者。
  • 用法用量:
  • 起始剂量:0.1mg/kg/日(用注射用水稀释溶解并振荡摇匀后加至5%葡萄糖500ml内静脉滴注,滴速不得超过30滴/分;如无毒副反应,第二日开始剂量增加0.25-0.50mg/kg/日,剂量逐日递增至1—3mg/kg/日。输液浓度≤0.15mg/ml为宜;总剂量为1—5g。
  • 不良反应:
  • 1.本品临床试验中发现的不良反应:在114例患者中进行了本品随机对照临床试验,本品用量1-3mg/kg/日范围内,对照药方普通两性霉素B,给药剂量相同。观察到本品不良反应发生率60.0%,对照组83.9%/。观察到的不良反应包括:舌尖麻木感、寒战、发热、头痛、全身不适、关节痛、低血钾症、恶心、呕吐、腹胀痛、肝肾功能异常、血尿、脱发、皮疹、血糖升高、胸闷、心悸、耳鸣及血管炎等,大多为轻到中度反应,对症治疗后可耐受。因为未进行充分的临床试验对比研究,尚不能明确与普通两性霉素B的差别,有待上市后继续观察。
    2.在普通两性霉素B上市使用中出现的不良反应有:
    (1)静滴过程中或静滴后发生寒颤、高热、严重头痛、食欲不振、恶心、呕吐,有时可出现血压下降,眩晕等。
    (2)几乎所有患者在疗程中均可出现不用程度的肾功能损害,尿中可出现红细胞、百细胞、蛋白和管型、血尿素氮和肌酐增高、肌酐清楚率降低,也可引起肾小管性酸中毒。
    (3)低钾血症,由于尿中排除大量钾离子所致。
    (4)血液系统毒性反应有正常红细胞性贫血,偶可有白细胞或血小板减少。
    (5)肝毒性较少见,可致肝细胞坏死,急性肝功能衰竭亦有发生。
    (6)心血管系统反应如静滴过快时可引起心室颤动或心脏骤停。此外本品所致的电解质紊乱亦可导致心律失常的发生。本品静滴时易发生血栓性静脉炎。2O9称
    (7)神经系统毒性反应鞘内注射本品引起严重头痛、发热、呕吐、领项强直、下肢疼痛及尿潴留等,严重者可发生下肢截瘫等。 (8)过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生。
    3.在国外临床研究中观察到的其它不良反应还有:
    (1)全身反应:虚弱、背疼、输液反应、感染、脓毒血症。
    (2)心血管系统:高血压、低血压、心动过速。
    (3)消化系统:胃肠道出血、便秘。
    (4)代谢紊乱:碱性磷酸酶升高、胆红素血症、高血糖、高钠血症、血容量过多、水肿、高钙血症、高钾血症、低镁血症。
    (5)神经、精神系统:焦虑、混乱、头痛、失眠、眩晕。
    (6)呼吸系统:咳嗽、呼吸困难、缺氧、鼻出血、鼻炎、胸膜积液、肺病。
    (7)皮疹、瘙痒、出汗。
    (8)血尿。
  • 注意事项:
  • 本品应静脉给药。与输药过程中有关的急性反应包括发热、发冷、低血压、恶心或心动过速。这些反应通常在开始输药后1-3小时出现,这些反应在头几次给药时较为严重和频繁,以后会逐步消失。与输注有关的急性反应可以事先通过使用抗组胺和皮质类固醇来预防或/和降低输注速度和迅速使用抗组胺和皮质类固醇来处理(见【不良反应】部分)。应避免快速输注。
  • 成分:
  • 两性霉素B。
  • 性状:
  • 本品为淡黄色或黄色块状物。
  • 禁忌:
  • 对本品过敏及严重肝病的患者禁用。
  • 孕妇及哺乳期妇女用药:
  • 尚未获得孕妇使用两性霉素B脂质体的研究资料,鉴于它的不良反应,对于孕妇及哺乳期妇女仅在考虑用药的必要性超越了不良作用后方可使用本品。
  • 儿童用药:
  • 10岁以上儿童常用量均同成人,即按体重计算静脉滴注剂量。尚未观察10岁以下儿童使用本品的安全性和有效性。
  • 老人用药:
  • 由于微生物不受人体衰老影响,最好不要调整剂量。但老年人肾功能减退引起半衰期使用本品可引起一定肾毒性,因此应更密切监视肌酐清除率,视肌酐清除率的情况调整剂量。
  • 药理作用:
  • 药理
    药物经脂质体包裹或掺入脂质复合体后,其性质与普通药物相比可能会发生显著改变,同时,同一药物与不同脂质体或脂质复合物的制成品在其脂质化学成份和物理性质上也可能有区别,这些区别可能影响药物的功效。
    作用机制
    本品的有效成分两性霉素B为一多烯抗菌素,它通过结合到真菌细胞膜上的固醇(主要为麦角固醇),造成膜通透性改变,胞内物流出而使真菌细胞死亡。两性霉素B也能结合哺乳动物细胞膜中的固醇(主要为胆固醇),这可能是其对动物和人类有毒性的原因。
    体外活性
    本品在体外对曲霉菌和念珠菌有效,在对源于4种不同曲霉菌的112个临床分离株和源于5种不同念珠菌的88个临床菌株进行的试验中,大多数的MIC<1μg/ml。本品在体外对其它真菌同样有效,在体外本品对真菌具有抑菌和杀菌作用,取决于药物浓度和真菌对药物的敏感性。但,由于测试抗真菌药物敏感性的标准技术尚未建立,故敏感性试验的结果与临床效果不定完全一致。
    体内活性
    本品在鼠科动物模型中对曲霉菌、白色念珠菌、球虫菌和隐球菌有效。在免疫抑制的免模型中,能延长感染动物的生存期,清除感染器官的真菌。本品在仓鼠内脏利什曼病的模型中也有效,该病由利什曼属的原生寄生虫侵染单核吞噬细胞系统(MPS)的巨噬细胞所致;本品在这一仓鼠模型中能延长感染动物的生存期和清除感染器官的真菌。
    耐药性:
    从若干生长于含有两性霉素B的培养基上的真菌中和从有些长期接受两性霉素B治疗的患者中已经分离出敏感性下降的变异株。尽管药物耐药性与临床疗效的关系尚未确立,但对两性霉素B耐药的真菌可能对本品同样耐药。
    毒理:
    三致性(致癌、致突变和生育力损害)
    尚无有关本品或两性霉素B致癌潜在性的长期动物研究。在体外沙门菌逆向突变实验(使用和不使用外源哺乳动物微粒体代谢活化系统)、CHO细胞染色体变异实验和小鼠淋巴瘤做正向分析,本品和/或两性霉素B无致突变作用。本品在体内的骨髓微核试验中亦呈阴性。关于本品对生育力的影响以及对出生前后的新生儿是否有不利影响尚未在动物中进行试验。对大鼠相当于人用推荐剂量的0.5倍的本品、或给狗使用相当于人用推荐剂量0.4倍的本品(根据体表面积计算),进行长达13周的多剂量毒性试验,证明卵巢和睾丸的组织都未受影响。
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